药物临床试验机构对临床试验质量控制的实践和思考(1)
[摘要] 随着国内外对于药物临床试验的要求不断提高，质量成为药物临床试验的重中之重。如何从国家药物临床试验机构的角度加强对临床试验的组织监管和质量控制，是机构的重要职能，也是今后发展的长远目标。笔者以本单位国家药物临床试验机构历年质量核查的结果为基础，总结了目前新药临床试验质量控制过程中常见的问题，分析了其可能产生的根源，并提出了解决的建议。加强机构的质量控制，完善机构的质量管理体系，建立相关切实可行的SOP，必将有利于多中心临床试验工作的规范开展。
[关键词] 临床试验;质量控制;质量保障
[收稿日期] 2014-10-13
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09303301)
[通信作者] 吴萍，E-mail：gamyljd@126.com;李勇，E-mail：doctorliy@163.com
, 百拇医药
[作者简介] 赵婷，主治医师，研究方向为中医药临床评价，Tel：(010)88001402，E-mail：ripplezhao@126.com
药物临床试验是新药上市前的必经阶段，是为药物注册上市提供科学及客观依据的主要过程，而质量控制是保证其结果科学性、真实性、可靠性的重要手段，应贯穿于临床试验过程始终，因此，在2003年颁布的《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)，其目的就是为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠[1]。
临床试验质量控制，是指为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，以及用以保证新药临床试验质量符合要求、达到研究目标、遵循GCP的技术规程[2]。这一技术规程的制定和实施需要包括申办者、药物临床试验机构以及研究者在内的各方，从不同的角度落实。而药物临床试验机构作为对本单位承担的试验项目质量负主要管理责任的一方[3]，更要通过对药物临床试验各个环节的监管职能，构建一套符合临床研究特点、行之有效、切实可操作的质量控制措施及管理模式[4]。
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本机构在近年来的机构内涵建设及日常工作中，越来越重视临床试验的质量监管工作，除日常的机构质量核查工作外，自2013年起，在每年度中期，机构办公室组织临床专业科室质控员及机构办公室相关人员组成核查小组，按照本机构内部的质量核查评分表对所有当时在研项目进行逐项、逐一病例的质量核查。通过此项举措发现，研究者对于GCP的理解与掌握通过具体化的质量核查问题分析有了更进一步的提升，临床试验质量也得到了一定程度的提高。现做简要介绍。
1 制定质量核查的一般原则
由机构办公室专职质控员、临床试验相关人员以及临床专业科室质控员共同组成质量核查小组，对所有在研项目的病例进行逐一、现场核查。临床专业质控员必须具有相关专业的技术职称，并经过GCP培训，具有参与相关药物临床试验的经历。
2 制定质量核查标准
为了强化临床试验的过程管理，机构以我国GCP和相关法律法规为基础，分析药物临床试验实施过程中培训、批准、实施记录、药物发放及回收、数据采集等多个关键环节，设计了《质量核查表》，共20个条目，涵盖数据及时性、真实性、准确性、完整性、规范性5个维度。具体条目见表1。
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3 历年质量核查问题分析
通过对于历年质量核查结果的总结发现，一些问题的发生有一定的规律性，现分析如下。
3.1 关于临床试验中研究者的培训 临床试验的质量在很大程度上依赖于研究人员的工作能力和态度，而有效的研究者培训是保证临床试验遵循GCP和临床试验方案的重要环节[4]。目前，大部分申办者都会在临床试验项目启动前对研究者进行培训，但是仅集中在临床试验方案的培训，培训的内容、频度等往往无法满足要求，主要体现在：一是对于一些时间跨度较大，如进行了2～3年的项目，试验过程中可能有新的研究者加入，而新加入的研究者也应完成培训并考核合格后才能加入研究，但是目前对于新加入研究者的培训重视程度不够，且缺少相关的培训记录;二是培训的内容不应仅仅拘泥于临床试验方案，还应包括GCP法规、CRF填写、数据录入、实验室指标检测(如有需要)等[5]，而培训的材料应在研究者文件夹中备案;三是对于临床试验方案中涉及到某些量表的评价时，各中心的研究者应统一培训，并进行量表测评的考核，考核结果也应记录。
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3.2 关于专业科室的质量控制 为保证临床试验质量，目前大多数的机构都会要求专业科室设立质控员，把好药物临床试验质量的第一道关口[6]。专业科室的质控员应重点核查以下内容：一是知情同意书的签署是否符合GCP要求，研究者是否在试验前签署并按规定交给受试者;二是受试者的纳入、排除、疗效指标的采集、实验室的记录等是否严格按照方案的要求。在核查中发现，专业科室质控员没有相关的质控记录，如未记录质控的时间、发现的问题、研究者如何修改等。
3.3 关于实验室异常数据的解释与复查 对于实验室异常数据的解释与复查主要问题集中在以下几点：一是异常值有无临床意义的逻辑矛盾：如某治疗感冒的临床试验项目，1例受试者入组时肝功能(ALT，AST等)指标正常，且入组时无合并疾病，经过3 d的治疗完成访视后显示ALT轻度升高，研究者判断为异常有临床意义，解释为患者有轻度脂肪肝，这显然存在着逻辑矛盾;二是异常值未及时复查、复查后未恢复正常或达到疗前水平;三是疗后肝功能(ALT，AST等)指标的升高仅简单归结为饮酒、高脂饮食等。
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3.4 关于临床试验监查 GCP规范采用4个环节来保证药物临床试验的质量，即质量控制(quality control，QC)，监查(monitor)，稽查(audit)和视察(inspection)，其中监查是一项必需的常规工作，直接影响到药物临床试验的质量[7]。监查员除了应具备基本条件外，还应该详细熟悉试验方案，了解GCP 和有关药品监督管理法规，掌握试验用药的知识和信息，要及时发现各中心的问题，及时反馈，还有责任将专家的指导意见传递给各临床单位的每一位研究者[8]。通过质量核查，发现临床试验监查存在着以下一些问题：一是监查员在项目启动时缺乏监查计划：监查员应根据项目特点制定有针对性的监查计划，包括监查的重点，监查的内容、监查的频度等，但目前仅有一些国际多中心的试验项目在项目启动初期有监查计划，国内的大部分临床试验项目无论是申办者还是CRO都未提供监查计划;二是监查报告及内容的缺失：在核查中发现，在专业科室备案的研究者文件夹中往往缺少监查报告，即使某些提供了监查报告，对于每次监查的内容，监查发现的问题，如何与研究者沟通，研究者如何修订等均未有记录。, 百拇医药(赵婷 吴萍 李勇 连凤梅 刘萍 乔洁)
[关键词] 临床试验;质量控制;质量保障
[收稿日期] 2014-10-13
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09303301)
[通信作者] 吴萍，E-mail：gamyljd@126.com;李勇，E-mail：doctorliy@163.com
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[作者简介] 赵婷，主治医师，研究方向为中医药临床评价，Tel：(010)88001402，E-mail：ripplezhao@126.com
药物临床试验是新药上市前的必经阶段，是为药物注册上市提供科学及客观依据的主要过程，而质量控制是保证其结果科学性、真实性、可靠性的重要手段，应贯穿于临床试验过程始终，因此，在2003年颁布的《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)，其目的就是为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠[1]。
临床试验质量控制，是指为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，以及用以保证新药临床试验质量符合要求、达到研究目标、遵循GCP的技术规程[2]。这一技术规程的制定和实施需要包括申办者、药物临床试验机构以及研究者在内的各方，从不同的角度落实。而药物临床试验机构作为对本单位承担的试验项目质量负主要管理责任的一方[3]，更要通过对药物临床试验各个环节的监管职能，构建一套符合临床研究特点、行之有效、切实可操作的质量控制措施及管理模式[4]。
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本机构在近年来的机构内涵建设及日常工作中，越来越重视临床试验的质量监管工作，除日常的机构质量核查工作外，自2013年起，在每年度中期，机构办公室组织临床专业科室质控员及机构办公室相关人员组成核查小组，按照本机构内部的质量核查评分表对所有当时在研项目进行逐项、逐一病例的质量核查。通过此项举措发现，研究者对于GCP的理解与掌握通过具体化的质量核查问题分析有了更进一步的提升，临床试验质量也得到了一定程度的提高。现做简要介绍。
1 制定质量核查的一般原则
由机构办公室专职质控员、临床试验相关人员以及临床专业科室质控员共同组成质量核查小组，对所有在研项目的病例进行逐一、现场核查。临床专业质控员必须具有相关专业的技术职称，并经过GCP培训，具有参与相关药物临床试验的经历。
2 制定质量核查标准
为了强化临床试验的过程管理，机构以我国GCP和相关法律法规为基础，分析药物临床试验实施过程中培训、批准、实施记录、药物发放及回收、数据采集等多个关键环节，设计了《质量核查表》，共20个条目，涵盖数据及时性、真实性、准确性、完整性、规范性5个维度。具体条目见表1。
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3 历年质量核查问题分析
通过对于历年质量核查结果的总结发现，一些问题的发生有一定的规律性，现分析如下。
3.1 关于临床试验中研究者的培训 临床试验的质量在很大程度上依赖于研究人员的工作能力和态度，而有效的研究者培训是保证临床试验遵循GCP和临床试验方案的重要环节[4]。目前，大部分申办者都会在临床试验项目启动前对研究者进行培训，但是仅集中在临床试验方案的培训，培训的内容、频度等往往无法满足要求，主要体现在：一是对于一些时间跨度较大，如进行了2～3年的项目，试验过程中可能有新的研究者加入，而新加入的研究者也应完成培训并考核合格后才能加入研究，但是目前对于新加入研究者的培训重视程度不够，且缺少相关的培训记录;二是培训的内容不应仅仅拘泥于临床试验方案，还应包括GCP法规、CRF填写、数据录入、实验室指标检测(如有需要)等[5]，而培训的材料应在研究者文件夹中备案;三是对于临床试验方案中涉及到某些量表的评价时，各中心的研究者应统一培训，并进行量表测评的考核，考核结果也应记录。
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3.2 关于专业科室的质量控制 为保证临床试验质量，目前大多数的机构都会要求专业科室设立质控员，把好药物临床试验质量的第一道关口[6]。专业科室的质控员应重点核查以下内容：一是知情同意书的签署是否符合GCP要求，研究者是否在试验前签署并按规定交给受试者;二是受试者的纳入、排除、疗效指标的采集、实验室的记录等是否严格按照方案的要求。在核查中发现，专业科室质控员没有相关的质控记录，如未记录质控的时间、发现的问题、研究者如何修改等。
3.3 关于实验室异常数据的解释与复查 对于实验室异常数据的解释与复查主要问题集中在以下几点：一是异常值有无临床意义的逻辑矛盾：如某治疗感冒的临床试验项目，1例受试者入组时肝功能(ALT，AST等)指标正常，且入组时无合并疾病，经过3 d的治疗完成访视后显示ALT轻度升高，研究者判断为异常有临床意义，解释为患者有轻度脂肪肝，这显然存在着逻辑矛盾;二是异常值未及时复查、复查后未恢复正常或达到疗前水平;三是疗后肝功能(ALT，AST等)指标的升高仅简单归结为饮酒、高脂饮食等。
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3.4 关于临床试验监查 GCP规范采用4个环节来保证药物临床试验的质量，即质量控制(quality control，QC)，监查(monitor)，稽查(audit)和视察(inspection)，其中监查是一项必需的常规工作，直接影响到药物临床试验的质量[7]。监查员除了应具备基本条件外，还应该详细熟悉试验方案，了解GCP 和有关药品监督管理法规，掌握试验用药的知识和信息，要及时发现各中心的问题，及时反馈，还有责任将专家的指导意见传递给各临床单位的每一位研究者[8]。通过质量核查，发现临床试验监查存在着以下一些问题：一是监查员在项目启动时缺乏监查计划：监查员应根据项目特点制定有针对性的监查计划，包括监查的重点，监查的内容、监查的频度等，但目前仅有一些国际多中心的试验项目在项目启动初期有监查计划，国内的大部分临床试验项目无论是申办者还是CRO都未提供监查计划;二是监查报告及内容的缺失：在核查中发现，在专业科室备案的研究者文件夹中往往缺少监查报告，即使某些提供了监查报告，对于每次监查的内容，监查发现的问题，如何与研究者沟通，研究者如何修订等均未有记录。, 百拇医药(赵婷 吴萍 李勇 连凤梅 刘萍 乔洁)